Взаимодействие с ферментами
Большинство токсических веществ взаимодействуют с рецептором за счет легко разрушающихся ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых связей, что способствует их успешному отделению и удалению из организма. Силы Ван-дер-Ваальса слабее ковалент-ных сил, но проявляются на больших расстояниях. Количество токсических веществ, способных образовывать прочные ковалент-ные связи, невелико. К ним, в частности, относятся соединения мышьяка, ртути, сурьмы, фосфорорганические инсектициды.
Типичным примером подавления активности ферментов путем прямого взаимодействия с ними яда является действие антихолин-эстеразных соединений. К этой группе ядов относятся многочисленные фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы, легко вступающие во взаимодействие с серином, входящим в состав активного центра фермента. Связь фермента с ядом медленно разрушается, и фермент перестает функционировать. Это ведет к накоплению физиологического ацетилхолина. Ацетилхолинэстераза способствует быстрому разрушению ацетилхолина — одного из основных медиаторов у позвоночных животных, способствующих проведению нервного импульса через синаптическое пространство между синаптическим пузырьком на кончике аксона одного нейрона и началом дендрита или телом другого нейрона. Накопление ацетилхолина приводит к сильнейшему отравлению.
Другим примером прямого воздействия токсических веществ на ферментные системы является блокирование входящих в них атомов металлов. Широко известно ингибирование цианидами, сероводородом, оксидом углерода цитохромных систем путем взаимодействия с железом их простетической группы. Цитохромы — группа железосодержащих белков, присутствующих во всех аэробных клетках и играющих важную роль в клеточном дыхании. В состав цитохромов входят железопорфириновые простетические группы, подобные тему в гемоглобине. В цитохромах различают четыре типа гемов, обозначаемых буквами я, Ь, с и d. Кроме того, цитохромы отличаются друг от друга по своим белкам, способу присоединения гема к белкам. С кислородом реагирует лишь последний цитохром дыхательной цепи — цитохромоксидаза. Это единственный цитохром, обладающий каталитическими свойствами. Другие цитохромы не являются ферментами. Цитохромоксидаза локализована во внутренней мембране митохондрий и осуществляет быстрое окисление цитохрома молекулярным О2. Под действием токсикантов происходит подавление активности цитохромоксидазы. Эта группа ядов вызывает также нарушение окислительных реакций, протекающих в мембранах эндоплазма-тической сети с участием цитохрома С 450. Его комплекс с СО имеет максимум поглощения при длине волны 450 нм. Активность цитохрома С 450 подавляется цианидами и оксидом углерода. Блокирование его активности ядами нарушает функционирование микросомальных ферментов. Микросомы — это морфологически замкнутые пузырьки эндоплазматической сети клетки. В микросомах содержатся активные оксигеназы — ферменты, непосредственно присоединяющие кислород к различным субстратам.
Распространенным путем подавления активности ферментных систем ядами является взаимодействие их с функциональными группами, блокада или разрушение которых приводит к утрате либо снижению активности фермента. К числу таких группировок относятся: а) функциональные группы активного центра, участвующие в образовании связи между ферментом и субстратом или ко-ферментом; б) группы, катализирующие превращение и распад фермент-субстратного комплекса; в) группы вне активного центра, блокада которых вызывает падение активности фермента за счет конформационных изменений его белковой молекулы; г) группы регуляторного центра ферментной системы, взаимодействующие с продуктами ферментной реакции. К таким ядам относятся соединения мышьяка, вступающие во взаимодействие с тио-ловыми и дитиоловыми группами в составе ферментов. Число таких тиоловых ферментов достигает более 100 наименований. В реакции с функциональными группами ферментов вступают также многие тяжелые металлы, их соли, оксиды, металлооргани-ческие соединения (соединения ртути, кадмия, ванадия), йод, пе-роксид водорода, озон, диоксид азота, йодацетат, хлорэтиламины, акриламид, фосген, хлорпикрин и др.